Ruolo di ATM nella modulazione della tumorigenesi dipendente da HER2

Il progetto studia il ruolo della chinasi ATM nella trasduzione del segnale mediato da recettori tirosina chinasi (RTKs) e definirne il contributo alla progressione tumorale e allo sviluppo di nuovi approcci terapeutici. Utilizzando come sistema modello i tumori HER2 positivi il Laboratorio mira a chirire il complesso ruolo di ATM nella tumorigenesi, dipendente dal suo coinvolgimento in diversi pathway di trasduzione del segnale. L’obiettivo è valutare il modo in cui la funzione canonica di ATM nei pathway di risposta al danno del DNA possa interfacciarsi con il ruolo identificato di promotore della tumorigenesi mediata da attivazione aberrante dei recettori tirosina chinasi e in particolare del recettore HER2 (ErbB2). I risultati ottenuti da questi studi consentiranno di estendere la comprensione dei meccanismi di tumorigenesi dipendente dall’attivazione aberrante dei recettori tirosina chinasi, frequenti in diversi tumori solidi tra cui anche il glioblastoma.

Utilizzando come sistema modello il tumore della mammella il Laboratorio ha dimostrato che l’attivazione di ATM sostiene la tumorigenesi HER2-dipendente favorendo l’interazione di HER2 con HSP90 e stabilizzando quindi HER2. Questi studi identificano l’attivazione di ATM come un nuovo possibile marcatore prognostico e terapeutico dei tumori HER2 positivi e suggeriscono una funzione complessa di ATM  nel controllo dei meccanismi di sviluppo tumorale. L’obiettivo è ora chiarire il meccanismo molecolare attraverso cui ATM modula l’espressione e la funzione di HER2 e definire meglio il complesso contributo di ATM allo sviluppo del fenotipo tumorale e alla risposta terapeutica.

Questi studi hanno inoltre consentito di identificare ATM come un nuovo modulatore delle cellule staminali tumorali, ossia di quella frazione di cellule tumorali capaci realmente di iniziare la tumorigenesi e responsabili della resistenza alle terapie tumorali e delle recidive. Il Laboratorio vuole chiarire i meccanismi molecolari attraverso cui ATM promuove il mantenimento delle cellule staminali tumorali ed esplorarne la valenza terapeutica.