Daniela Barilà

Lo scopo principale mio e dei miei collaboratori è lo  studio di pathway molecolari, mediati dall'attività di proteine chinasi (come ATM, SRC, ABL, e Recettori Tirosina Chinasi), la cui deregolazione è associata all’insorgenza di patologie tra cui il cancro e la neurodegenerazione.

In particolare i nostri studi sono focalizzati sulla chinasi ATM (Ataxia Telangiectasia Mutated) e mirati all’identificazioni di nuovi pathway molecolari attraverso cui ATM svolge le sue funzioni normali e patologiche.  ATM è una proteina la cui assenza di funzione determina lo sviluppo di una patologia genetica rara, l’Atassia Telangiectasia (A-T), caratterizzata principalmente  da neurodegenerazione cerebellare, instabilità genomica, alta incidenza di sviluppo di alcuni tipi di linfomi e leucemie e difetti nella risposta immunitaria. ATM svolge un ruolo centrale nella risposta al danno del DNA (in accordo con l’instabilità genomica e la maggiore insorgenza di tumori riscontrata in sua assenza) e la regolazione della sua attività ha un ruolo importante nell'implementazione delle terapie tumorali. Inoltre, studi più recenti hanno consentito di identificare altre funzioni indipendenti dalla risposta al danno del DNA, tra cui la trasduzione del segnale mediato da altri stress (ipossia, stress ossidativo, autofagia) e da fattori di crescita, il cui contributo al fenotipo A-T è ancora da definire. Utilizzando diversi approcci e modelli sperimentali,  miriamo ad identificare nuovi pathway molecolari mediati da ATM e a valutare l'impatto della perdita funzionale di tali pathway, associata al silenziamento dell' espressione di ATM, nello sviluppo dell'A-T.

I pathway molecolari da noi identificati e oggetto dei nostri studi sono i seguenti.

- Identificazione di ATM come modulatore dell'attività della E3-Ubiquitina Ligasi ITCH, mediante la quale a sua volta ATM favorisce l'ubiquitinazione e la degradazione di alcuni substrati di ITCH tra cui c-FLIP e c-JUN. Vogliamo valutare il possibile ruolo di ATM nella modulazione della stabilità di altri substrati di ITCH che svolgono una funzione rilevante nello sviluppo e nella funzionalità del cervelletto, l'organo principalmente affetto nell'A-T, che nello sviluppo tumorale.

- Identificazione di ATM come un nuovo modulatore della tumorigenesi dipendente dall’espressione del Recettore Tirosina Chinasi HER2 (ErbB2 e della prognosi e della risposta terapeutica dei tumori HER2 positivi. Vogliamo chiarire il meccanismo molecolare attraverso cui ATM modula l’espressione e la funzione di HER2 e definire meglio il complesso contributo di ATM allo sviluppo del fenotipo tumorale.

- Identificazione di ATM come modulatore delle cellule staminali tumorali, ossia di quella frazione di cellule tumorali capaci realmente di iniziare la tumorigenesi e responsabili della resistenza alle terapie tumorali e delle recidive. Vogliamo chiarire i meccanismi molecolari attraverso cui ATM promuove il mantenimento delle cellule staminali tumorali ed esplorarne la  valenza terapeutica.