Riorganizzazione del genoma mediata da p38 in rabdomiosarcoma | Fondazione Santa Lucia

Riorganizzazione del genoma mediata da p38 in rabdomiosarcoma

Research Results 

Il progetto ha voluto investigare come i trasduttori del segnale modulino l’architettura nucleare dei tumori di origine muscolare (rabdomiosarcomi - RMSs) per regolarne l’uscita dal ciclo cellulare e l’induzione del differenziamento. Durante la rigenerazione muscolare, p38α converte i segnali rigenerativi in modifiche epigenetiche che controllano l’espressione genica. In particolare, in alcuni RMSs è stata descritta un’alterata attivazione della via di segnalazione di p38α, che può essere ripristinata in seguito ad un’attivazione costitutiva. In questo contesto, è stato analizzato se l’attivazione forzata di p38α regolasse l’organizzazione globale del genoma delle cellule di RMS per attivare o reprimere specifici pattern di espressione genica.

La redistribuzione del genoma all’interno dello spazio tridimensionale nucleare è coinvolta nella regolazione genica. I geni attivamente trascritti colocalizzano in zone chiamate transcription factories, regioni ricche di RNA polimerasi II, mentre i geni repressi si concentrano in compartimenti quali i Polycomb bodies. Nonostante sia stato ampiamente dimostrato il ruolo dell’organizzazione spaziale del genoma nell’influenzare l’espressione genica, pochi studi avevano indagato come cambi la sua funzione nel processo di trasformazione tumorale.

Per raggiungere l’obiettivo è stato utilizzato un approccio multidisciplinare che ha incluso tecniche di sequenziamento genomico su larga scala per analizzare la conformazione cromatinica, tecniche di imaging, biochimica e analisi istologiche su campioni tumorali di pazienti affetti da RMS. Lo scopo è stato quello di caratterizzare il meccanismo mediante il quale p38α modula la struttura 3D della cromatina in cellule staminali muscolari e in cellule di RMS per poter indurre il differenziamento muscolare.

Con queste informazioni sarà possibile associare le gene factories tumorali ai parametri clinici noti dei pazienti. I dati ottenuti potranno permettere una classificazione dei tumori sulla base della terapia da adottare e l’identificazione di nuovi approcci farmacologici.

Funding 

254.000 £.

Project Duration 
Maggio 2012 – Ottobre 2015.