Meccanismi di riorganizzazione 3D del genoma in cellule staminali muscolari

Research Results 

Il progetto ha sfruttato le nuove tecnologie di sequenziamento genomico per progredire nella ricerca sulla distrofia muscolare di Duchenne (DMD), esplorarne  gli aspetti ancora oscuri relativi alla rigenerazione muscolare ed identificare nuovi bersagli  terapeutici. Nei muscoli distrofici, la rigenerazione avviene attraverso la continua attivazione di una popolazione di cellule staminali muscolari chiamate cellule satelliti. Il progetto si è focalizzato sul meccanismo mediante il quale queste cellule interpretano l’informazione ricevuta dall’ambiente rigenerativo per regolare l’espressione genica. In particolare, si è voluto analizzare come la chinasi p38α, attivata in seguito ad un danno muscolare, fisico o genetico, sia in grado di controllare l’architettura nucleare e il profilo genomico delle cellule satelliti.

Nelle cellule staminali muscolari p38α è coinvolta nella regolazione trascrizionale di specifiche classi di geni. Precedentemente il Laboratorio ha dimostrato che p38α  contribuisce all’assemblaggio del macchinario trascrizionale miogenico e al reclutamento di modificatori della cromatina sui geni muscolari, per attivare o reprimere la loro espressione. Per questo si è voluto investigare se nelle cellule staminali muscolari p38α coordina la regolazione trascrizionale modulando la conformazione tridimensionale (3D) della cromatina. Un numero crescente di studi ha dimostrato che la redistribuzione dinamica del genoma nello spazio 3D nucleare ha un ruolo nella regolazione genica. Tuttavia, ad oggi si dispone di poche informazioni relative al  meccanismo guida. Per questo è stato utilizzato un approccio multidisciplinare che combina sequenziamento genomico su larga scala, bioinformatica, biologia molecolare e trattamenti farmacologici.

La DMD è una malattia muscolare genetica legata al cromosoma X che colpisce alla nascita un maschio su 3.500. Risulta causata da mutazioni nel gene codificanti per la distrofina, un componente fondamentale del complesso sarcoglicano che lega i filamenti di actina alla matrice extra-cellulare e protegge  le fibre muscolari dal danno. Nonostante il gene responsabile della malattia sia stato identificato 25 anni fa, ad oggi non c’è una terapia efficace in grado di bloccare la sua progressione. Le cure attuali, basate sull’utilizzo di steroidi, hanno solo un piccolo effetto sul naturale decorso della malattia. Ѐ quindi necessario lo sviluppo di nuove strategie terapeutiche. I risultati ottenuti possono fornire le basi per analizzare come varia la struttura cromatinica, nelle cellule satelliti dei muscoli distrofici a differenti stadi della malattia e in risposta a terapie farmacologiche. Queste nuove conoscenze possono colmare le attuali limitazioni terapeutiche e ci aiuteranno a sviluppare nuovi trattamenti farmacologici per intervenire sulla progressione della malattia.

Funding 

35.000 €.

Project Duration 
Luglio 2013 – Giugno 2015.