Regulation of SMN2 splicing in cell and mouse models of Spinal Muscular Atrophy

Il progetto mira a comprendere il meccanismo molecolare coinvolto nel difetto che causa l’atrofia muscolare spinale (SMA) per favorire lo sviluppo di strumenti utili ad approcci terapeutici per la SMA. Inoltre, poiché difetti di splicing sono probabilmente coinvolti in altre patologie neurodegenerative di causa ignota, il progetto potrà fornire un modello utile anche per lo studio di queste malattie.

I geni umani contengono sequenze introniche che sono rimosse dall'mRNA mediante un processo chiamato splicing. La regolazione dello splicing è orchestrata da proteine, RNA ed elementi di sequenza, presenti sia negli introni che negli esoni del gene, e che complessivamente formano il codice di splicing. Molte sono le mutazioni genetiche patologiche che alterano il codice di splicing ma non la sequenza proteica delle proteine codificate dal gene in questione. Una delle più caratterizzate tra queste patologie è proprio l’atrofia muscolare spinale (SMA), una sindrome neurodegenerativa autosomale e recessiva che rappresenta la principale causa genetica di morte nell'infanzia.

La SMA è causata da mutazioni inattivanti il gene SMN1, che codifica la proteina survival of motor neuron (SMN). Sebbene i pazienti con SMA siano dotati di un gene quasi identico, chiamato SMN2, una singola sostituzione nucleotidica in SMN2 causa l'esclusione dell'esone 7 dal trascritto maturo e la produzione di una proteina instabile. Quindi, la regolazione dello splicing dell'esone 7 nell'mRNA di SMN2 rappresenta un valido approccio terapeutico per la correzione di questo difetto e per la cura della SMA. Studi recenti del Laboratorio hanno identificato la prima proteina capace di modulare direttamente lo splicing di SMN2 in un modello murino della SMA, influenzando in questo modo il decorso della patologia. Inoltre, sono anche stati identificati altri fattori di splicing coinvolti nel meccanismo di azione di farmaci che sono attualmente sottoposti a test clinici per la SMA.