OligoALS – nuove strategie per rimuovere gli aggregati proteici nella SLA

Il progetto mira ad estendere i risultati sulla proteina SOD1 ad altre proteine mutate (TDP43 e FUS) nei pazienti con sclerosi laterale amiotrofica (SLA). Nella SLA, come in altre malattie neurologiche, non è ancora chiaro se i grandi aggregati proteici che si osservano nei neuroni dei pazienti abbiano proprietà tossiche e svolgano un ruolo centrale nell’esordio e nella progressione della SLA, o se rappresentino piuttosto una risposta difensiva volta a proteggere le cellule da specie oligomeriche molto più tossiche. La formazione di aggregati proteici può essere anche causa di sequestro e delocalizzazione di proteine cruciali, con conseguente tossicità neuronale legata a perdita di funzione.

Studi del Laboratorio hanno dimostrato che la rimozione degli oligomeri della proteina SOD1 mutata in colture di cellule motoneuronali è possibile attraverso la modulazione del rapporto tra glutatione ridotto e ossidato (Cozzolino et al., 2009), attraverso la sovra-espressione di glutaredossine che modulano la riduzione dei residui di cisteina negli specifici compartimenti cellulari (Ferri et al., 2010), o per mezzo di trattamenti con cisplatino (Banci et al., 2012). L’obiettivo è dunque definire meglio i passaggi del processo di aggregazione, delocalizzazione e tossicità di queste inclusioni citoplasmatiche e analizzare se la rimozione di aggregati, attraverso il processo di modulazione dello stato di riduzione dei gruppi tiolici, sia fattibile e vantaggiosa in modelli cellulari che esprimono queste proteine mutate.