Nuovo approccio di normalizzazione della trasduzione del segnale del recettore della dopamina D2 in un modello sperimentale di distonia DYT1

Il progetto mira a caratterizzare l'interazione tra dopamina (DA) e acetilcolina (ACh) utilizzando un nuovo modello sperimentale della distonia in cui il gene TOR1A, che codifica per la proteina torsina, è sotto il controllo del promotore endogeno. Saranno realizzate registrazioni elettrofisiologiche per comprendere quando si verificano le alterazioni del D2R durante lo sviluppo. Inoltre saranno eseguite iniezioni di HSV-RGS9 nello striato al fine di tentare un ripristino delle anomalie elettrofisiologiche. Questi dati saranno inoltre integrati da una caratterizzazione immunoistochimica e biochimica. L’identificazione delle specifiche anomalie nella trasduzione del segnale del D2R forniranno nuovi bersagli per l'intervento terapeutico.

La dopamina (DA) e l’acetilcolina (ACh) striatali regolano i movimenti volontari. L'alterazione di questo delicato equilibrio è criticamente coinvolta nella disfunzione motoria nei pazienti con distonia primaria (DYT1) che presentano una mutazione nella proteina torsinA. In precedenza il Laboratorio ha individuato uno sbilanciamento sostanziale nella trasmissione dopaminergica e colinergica in un modello sperimentale di distonia DYT1. In questo modello, l’attivazione del recettore D2 (D2R) negli interneuroni colinergici striatali genera un’aberrante attività di scarica dei potenziali d’azione ed un maggiore rilascio di ACh, alterando l'equilibrio tra DA e ACh. Inoltre, in questo modello sperimentale i livelli striatali di D2R e della sua proteina regolatrice RGS9 sono ridotti. Tale riduzione potrebbe essere la causa dell'anomala risposta eccitatoria. Il pattern temporale di espressione di torsina, insieme alla comparsa precoce dei sintomi nei pazienti DYT1, suggeriscono che torsina mutata scateni i sintomi distonici nel corso di uno specifico periodo durante lo sviluppo.