NMDA receptor modulation in early Parkinsonism and in L-DOPA-induced dyskinesia: a new therapeutic strategy

Il progetto ha compreso la caratterizzazione della sinapsi glutammatergica nello striato di animali di controllo e in ratti con parkinsonismo precoce per l’identificazione di nuove strategie terapeutiche in grado di migliorare il comportamento motorio ristabilendo il giusto equilibrio nella composizione in subunità dei recettori NMDA. Secondo obiettivo è stata la caratterizzazione dei meccanismi molecolari alla base delle discinesie da L-DOPA nei terminali corticostriatali negli animali con parkinsonismo precoce ed avanzato e l’identificazione di nuove strategie terapeutiche.

La malattia di Parkinson (MP) è un disordine neurodegenerativo dovuto alla progressiva perdita dei neuroni dopaminergici nella sostanza nera pars compacta (SNc) che proiettano allo striato. Le principali caratteristiche cliniche della MP derivano dalle disfunzioni che avvengono all’interno dei gangli della base. La levodopa (L-DOPA), precursore della dopamina (DA), rappresenta la miglior terapia usata per questa malattia, anche se il trattamento cronico con questo farmaco induce la comparsa di effetti collaterali chiamati discinesie che ne riducono l’efficacia clinica. Queste alterazioni motorie possono essere ritenute l’espressione comportamentale delle alterazioni molecolari ed elettrofisiologiche osservate a livello del nucleo striato. Dal punto di vista molecolare, è sempre più evidente l’importanza del complesso recettoriale NMDA come struttura dinamica coinvolta nella regolazione delle alterazioni a lungo termine della via corticostriatale.

Studi precedenti del Laboratorio hanno dimostrato che il rapporto dei livelli sinaptici delle subunità GluN2A e GluN2B del recettore NMDA è alterato sia nello striato del roditore che nelle scimmie che sviluppano discinesie da L-DOPA. Questo sbilanciamento, caratterizzato da un aumentato livello della subunità GluN2A e dalla concomitante diminuzione della subunità GluN2B, è causato da un’alterazione della capacità di interazione di queste subunità con le reciproche proteine cargo che regolano il corretto movimento e la giusta stabilizzazione del recettore in sinapsi. Inoltre, è da sottolineare che i recettori NMDA che esprimono principalmente la subunità GluN2A possiedono proprietà biofisiche che differiscono dai recettori contenenti principalmente le subunità GluN2B. In particolare, la presenza della subunità GluN2A conferisce al recettore una cinetica di disattivazione più rapida e un'attivazione più veloce rispetto ai recettori che contengono soprattutto la subunità GluN2B. Queste diversità nelle proprietà di gating del canale conferiscono caratteristiche uniche alla cinetica dei transienti di Ca2+ intracellulari che si generano in risposta all’attivazione del recettore NMDA stesso.