New insights on the role of purinergic P2Y12 receptor in Multiple Sclerosis

Il progetto vuole verificare se fasi diverse di sclerosi multipla (SM) influenzino l’espressione del recettore P2Y12 in tessuto autoptico corticale e vi sia un’espressione differenziale, legata al sesso, della proteina P2Y12 dalla sclerosi multipla secondaria progressiva (SPMS). Vuole inoltre utilizzare colture primarie di oligodendrociti e colture organotipiche per verificare la presenza e la modulazione del recettore PY12 durante la transizione da progenitori ad oligodendrociti maturi. Il progetto vuole infine utilizzare colture cellulari primarie e il modello murino di encefalomielite allergica sperimentale (EAE) per studiare il diretto coinvolgimento e il ruolo funzionale e meccanicistico del recettore P2Y12 durante la demielinizzazione e la morte cellulare. Studiando in vitro, in vivo e nel tessuto corticale autoptico se la perdita di questo recettore possa essere dannosa per l'integrità dei tessuti, si punta ad individuare nel recettore P2Y12 un nuovo marcatore e bersaglio farmacologico di intervento contro la SM.

I più importanti eventi patologici alla base della progressione della SM sono il danno assonale e la demielinizzazione causati da fattori citotossici liberati dalle cellule immunitarie, l’eccitotossicità, e la perdita del sostegno trofico. I nucleotidi extracellulari purinici e pirimidinici possono essere rilasciati dalle cellule immunitarie, possono causare eccitotossicità ed esercitare un ruolo trofico. In altre parole, sono tra i più diffusi segnali esogeni nel cervello con un ruolo chiave nella comunicazione neuroni-glia e glia-glia, sia in condizioni fisiologiche che patologiche. Per esempio, è noto che l’ATP extracellulare contribuisca al rilascio di interleuchina-1beta e all’induzione della cicloossigenasi-2 durante la SM, attraverso l'attivazione del recettore purinergico ionotropico P2X7 (i recettori P2 sono suddivisi in sottotipi ionotropici P2X1-7 e metabotropici P2Y1,2,4,6,11-14). L'attivazione della subunità P2X7 può inoltre innescare eccitotossicità agli oligodendrociti e causare lesioni in vivo che ricordano placche di SM, cioè demielinizzazione, morte degli oligodendrociti e danno assonale.

In un recente lavoro, il Laboratorio ha analizzato la presenza di tutti i sottotipi recettoriali P2X e P2Y in sezioni di corteccia frontale di pazienti con SPMS (Amadio et al., 2010). Tra tutti i recettori, il Laboratorio ha studiato in particolare il sottotipo P2Y12, la cui abbondante presenza è stata già dimostrata negli oligodendrociti, all’interfaccia assone-mielina (Amadio et al., 2006). Il Laboratorio ha già dimostrato, nella sostanza grigia, una correlazione inversa tra il livello di espressione di questo recettore e l’estensione della demielinizzazione che si verifica durante la SPMS. Il progetto vuole dunque approfondire e confermare il ruolo meccanicistico del recettore P2Y12 nella SM.