Mammals

Il progetto ha l’obiettivo di inibire il microRNA-125b nelle cellule microgliali SOD1-G93A e studiare l’effetto di questa inibizione sulla produzione di molecole tossiche e neuro protettive e l’effetto sulla tossicità della microglia verso i motoneuroni. Verranno inoltre studiati i meccanismi attraverso i quali l’inibizione del microRNA-125b regola i componenti della famiglia NF-kB inducendo cambiamenti nel rilascio di fattori dalla microglia. I risultati miglioreranno le conoscenze sui meccanismi infiammatori nella sclerosi laterale amiotrofica (SLA) e, attraverso l’inibizione del microRNA-125b, sarà possibile di identificare nuovi potenziali bersagli terapeutici.

Le cellule della microglia costituiscono la  più importante linea di difesa del sistema immunitario nel cervello e nel midollo spinale. Nella SLA la presenza di motoneuroni danneggiati le rende costantemente attive. Esse reagiscono rilasciando molecole neuroprotettive per evitare ulteriore degenerazione neuronale ma, nel corso della patologia, diventano dannose poiché cominciano a rilasciare fattori tossici. Recentemente è stato dimostrato che la produzione di fattori tossici dalle cellule microgliali dipende dall’attivazione di p65, un membro della famiglia dei fattori trascrizionali NF-kB. Dall’altro canto altri membri della stessa famiglia, p50 e p52, quando attivati,  determinano la produzione di fattori neuroprotettivi. Nella cellula esistono diverse proteine che regolano l’attivazione dei membri della famiglia NF-kB.  Tra queste, c’è la proteina A20 la cui funzione è quella di sopprimere l’attivazione dannosa di p65 a attivare la produzione di fattori protettivi modulando i membri della famiglia NF-kB.

Il Laboratorio ha evidenziato una produzione eccessiva del microRNA-125b nelle cellule microgliali derivate da modelli murini della SLA portatori della mutazione SOD1-G93A. I microRNA sono piccoli RNA prodotti dalla cellula per controllare la produzione delle proteine. Nello specifico, il microRNA-125b determina la diminuzione della proteina A20. A tal proposito, l’ipotesi è che nelle cellule microgliali SOD1-G93A questo microRNA, sopprimendo la produzione di A20, determini la produzione di fattori tossici attraverso l’attivazione di p65 e l’inibizione del rilascio di molecole protettive.