Implication of the IL-1ß/MyD88 pathway in the differentiation of human Th17 pathogenic cells in multiple sclerosis

Il progetto si propone di studiare il ruolo di IL-1ß nel differenziamento delle cellule Th17 e dell’importanza della via di segnale di IL-1ß/MyD88 nell’acquisizione del fenotipo Th17 nei pazienti con sclerosi multipla (SM). Gli studi consentiranno di definire il ruolo della via di IL-1ß/MyD88 nel differenziamento delle cellule Th17 umane e potranno portare all’identificazione di nuovi potenziali bersagli terapeutici per la sclerosi multipla.

Lo studio prevede analisi genomiche per definire il programma trascrizionale indotto da IL-1ß durante il differenziamento delle cellule Th17 (AIM 1). Verrà anche determinato se la modulazione finale dello stato di attivazione della via di segnale di IL-1ß/MyD88 influenzi l’esecuzione di tale programma e l’acquisizione delle caratteristiche tipiche delle cellule Th17 (AIM 2). A questo scopo vengono utilizzate molecole generate in Laboratorio in grado di limitare la funzione di MyD88 e di attenuare il segnale evocato da IL-1ß. Queste analisi consentiranno di identificare il set di geni indotto da IL-1ß nelle cellule Th17 che sono sensibili alla inibizione di MyD88. Infine, verrà determinato se l’espressione di questi geni sia alterata nelle cellule Th17 di pazienti con SM e se bloccare la via di IL-1ß/MyD88 nelle cellule T naïve sia in grado di attenuare le proprietà patogeniche delle cellule Th17 (AIM 3). Il progetto si avvarrà di inibitori della via di IL-1ß/MyD88 generati in Laboratorio e di competenze sulla biologia delle cellule Th17 umane dei collaboratori.

La sclerosi multipla è una patologia neurodegenerativa che coinvolge processi infiammatori. I sintomi della SM sono causati da focolai di infiammazione in cui il sistema immunitario promuove una reazione autoimmune contro la mielina degli assoni. Una citochina cruciale per l’infiammazione e le patologie autoimmuni, inclusa la SM, è l’interleuchina 1ß (IL-1ß). Il legame di IL-1ß al suo recettore (IL-1R1) attiva una via di trasduzione del segnale che richiede la proteina adattatrice MyD88 e porta all’induzione di geni della risposta infiammatoria. L’espressione di IL-1R1 e MyD88 è essenziale per lo sviluppo dell’encefalite autoimmune sperimentale (EAE), il modello murino della SM. IL-1ß è necessaria per il differenziamento e l’acquisizione del potenziale patogenico delle cellule T helper 17 (Th17), cellule T CD4 che producono le citochine IL-17A e IL-17F e agiscono da potenti effettori nella SM. IL-1ß induce anche l’espressione di GM-CSF nelle cellule Th17, che svolge un ruolo chiave nello sviluppo della EAE. Al contrario, l’assenza di IL-1ß causa una diminuzione della produzione di IL-17 e un aumento di quella di IL-10, attenuando così le proprietà infiammatorie delle cellule Th17. Tuttavia, il quadro completo del programma trascrizionale e delle risposte cellulari indotte da IL-1ß nelle cellule Th17 umane è ancora poco chiaro. Nell’uomo il differenziamento delle cellule Th17 richiede l’azione combinata di TGFß, IL-6, IL-23 e IL-1ß.