Analisi del profilo epigenetico dei rabdomiosarcoma: ruolo della chinasi p38alpha nel controllo dei Complessi Repressivi Polycomb (PRC2)

Il progetto prevede l’analisi di come la funzione, la distribuzione e l’omeostasi di Polycomb (PcG) viene modulata in risposta alla via di segnalazione mediata da chinasi p38, sulla base del confronto tra cellule normali e tumorali. Verrà inoltre studiata l’influenza di questa via nella metilazione del DNA e gli effetti sull’organizzazione tridimensionale del genoma, entrambi meccanismi coinvolti nella regolazione della trascrizione. Se l’ipotesi sarà confermata, potrà essere sviluppata una terapia in grado di ripristinare la via di segnalazione alterata e quindi di correggere il profilo epigenetico aberrante delle cellule RMS.

Le proteine del gruppo PcG sono modificatori epigenetici che regolano il differenziamento di cellule staminali embrionali e adulte attraverso la repressione della trascrizione. Tali proteine sono coinvolte in differenti tipi di cancro e nel processo di senescenza. EZH2, la subunità catalitica del Polycomb Repressive Complex 2 (PRC2), metila la lisina 27 dell’istone H3 per reprimere la trascrizione genica.  I livelli di espressione di EZH2 diminuiscono durante il differenziamento muscolare fino a scomparire nel muscolo maturo. Al contrario, EZH2 è espresso in maniera aberrante in diversi tipi di tumori compresi quelli di derivazione muscolare (rabdomiosarcomi-RMSs) dove il suo livello d’espressione correla con l’aggressività tumorale.

La recente caratterizzazione di EZH2 come una fosfoproteina nucleare indica che i livelli, l’attività e la distribuzione sulla cromatina di PRC2 possono essere regolati da un certo numero di chinasi. Recentemente il Laboratorio dimostrato che una di queste chinasi, p38α, fosforila EZH2 nelle cellule staminali muscolari esposte a segnali di rigenerazione. In queste cellule, la fosforilazione di EZH2 promuove la repressione del gene di determinazione muscolare Pax7, il che determina l’uscita dal ciclo cellulare e l’induzione del differenziamento. Nelle cellule RMS la via di segnalazione di p38α e i livelli di EZH2 sono alterati. In collaborazione con l’Ospedale Pediatrico Bambino Gesù il Laboratorio recentemente dimostrato che inibendo EZH2 nelle cellule di RMS, viene indotto il differenziamento muscolare o l’apoptosi a seconda del sottotipo di RMS.