Effetti del Laquinimod sulla neurodegenarazione mediata dal glutammato e dipendente dagli astrociti nell'encefalomielite autoimmune sperimentale

Il progetto valuta se il farmaco Laquinimod sia in grado di mitigare o addirittura bloccare le disfunzioni sinaptiche cerebellari associate all’encefalomielite autoimmune sperimentale (EAE) e la neurodegenerazione indotta dall’eccitotossicità. Le ricerche sono concentrate sullo studio del ruolo del farmaco nella prevenzione dell’azione patogenica dell’interleuchina IL1β sugli astrociti e, in particolare sulla modulazione della proteina GLAST (GLutamate ASpartate Transporter). Il Laquinimod è un farmaco immunomodulante in sperimentazione per il trattamento della sclerosi multipla (SM) remittente recidivante, il quale sembra avere effetti neuroprotettivi e astrocitari ancora poco esplorati, soprattutto da un punto di vista meccanicistico.

Il glutammato è il principale neurotrasmettitore eccitatorio nel sistema nervoso centrale (SNC) e la sua concentrazione nel solco sinaptico è finemente regolata attraverso vari meccanismi, tra cui il suo sequestramento da parte degli astrociti. Gli astrociti esprimono sulla superficie cellulare degli specifici trasportatori, come GLAST, che consentono loro di rimuovere il glutammato dallo spazio extracellulare e di trasferirlo al loro interno. È stato dimostrato che una quantità eccessiva di glutammato alle sinapsi può causare danni neuronali attraverso un processo chiamato eccitotossicità. Questo fenomeno è stato osservato in molte patologie dello SNC, tra cui la SM.

Sebbene la SM sia una malattia cronica autoimmune che colpisce notoriamente la mielina, sono state descritte alterazioni precoci del compartimento neuronale indipendenti, almeno in parte, da danni mielinici e che, come quelle cerebellari, hanno un effetto determinante sulla disabilità del paziente. L’eccitotossicità si è rivelata essere una delle principali cause dei danni neuronali, osservati sia nell’uomo che nel modello murino di SM, ma non è ancora chiara la sua origine. Il Laboratorio ha recentemente svelato un circuito d’induzione di eccitotossicità in EAE. È stato dimostrato che le alterazioni della trasmissione glutammatergica in cervelletti di EAE dipendono dall’IL1β, una citochina proinfiammatoria responsabile della riduzione dei livelli della proteina GLAST, che a sua volta provoca un accumulo di glutammato alle sinapsi e potenzialmente un danno eccitotossico. Questa scoperta evidenzia una funzione cruciale degli astrociti e di GLAST nell’eccitossicità cerebellare in EAE e, inoltre, offre una linea di ricerca per lo sviluppo di nuove terapie per quei pazienti che non rispondono adeguatamente ai farmaci attualmente in uso.